生物通報(bào)道：FLT3過去一直被認(rèn)為是急性髓細(xì)胞白血病（AML）的有效治療靶標(biāo)，可患者接受靶向FLT3新藥治療后，若復(fù)發(fā)會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致對(duì)FLT3是否真正有效靶標(biāo)產(chǎn)生了諸多質(zhì)疑。來自加州大學(xué)舊金山分校，Pacific Biosciences公司等處的研究人員用單分子測(cè)序分析耐藥性患者基因，意外發(fā)現(xiàn)耐藥性與FLT3基因下游出現(xiàn)的稀有新突變有關(guān)，重新證明了FLT3基因是這種zui常見白血病——急性髓細(xì)胞白血病（AML）的有效治療靶標(biāo)，打破了一直以來對(duì)于這一基因靶標(biāo)的疑惑。相比二代測(cè)序（NGS）<200bp讀長(zhǎng)，作者憑借PacBio平均3000bp的讀長(zhǎng)，獲得了更多基因下游的寶貴信息，而基于單核酸分子的測(cè)序能夠檢測(cè)到低頻率（低至1%）罕見突變，正是這項(xiàng)成果的關(guān)鍵所在。生物通 www.ebiotrade.com
這篇題為“Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia”的文章發(fā)表在4月15日Nature雜志上，文章通訊作者，加州大學(xué)舊金山分校Neil Shah教授長(zhǎng)期從事腫瘤藥物研究，曾*個(gè)發(fā)表了白血病藥物達(dá)沙替尼的臨床前研究成果，還監(jiān)測(cè)過兩代白血病治療藥物（達(dá)沙替尼和尼羅替尼）的藥效和副作用。
對(duì)于這一成果，他表示“這些突變對(duì)于白血病細(xì)胞的生存極為重要”，“我們的研究還表明了FLT3基因的耐藥性突變，將成為未來靶向藥物研發(fā)的趨勢(shì)，并重燃用于急性髓細(xì)胞白血病治療的FLT3抑制劑的希望。”生物通 www.ebiotrade.com
文章的另一作者，Pacific Biosciences公司研究人員Andrew Kasarskis也表示，“通過對(duì)AML患者樣品中FLT3基因測(cè)序——這些患者接受靶向FLT3基因治療后復(fù)發(fā)，我們確定FLT3是一個(gè)有效的治療靶標(biāo)，并且這也將有助于科學(xué)家們更好的理解這種類型白血病的生理機(jī)制，從而研發(fā)出新型藥物”，“除此之外，我們進(jìn)行的上百個(gè)FLT3單分子測(cè)序，也有助于分析低頻罕見的耐藥性突變。這種技術(shù)上的提升能用于識(shí)別遲早會(huì)在病患臨床療程中出現(xiàn)的耐藥性問題，通過了解這些突變，我們能制定出更好的治療方案。”

這一測(cè)序技術(shù)是基于零模波導(dǎo)孔（Zero Mode Wave Guide）的單分子讀取技術(shù)，不同于之前的兩代技術(shù)——需要熒光或者化學(xué)發(fā)光物質(zhì)的協(xié)助下, 通過讀取DNA聚合酶或DNA連接酶將堿基連接到DNA鏈上過程中釋放出的光學(xué)信號(hào)而間接確定的，可以直接讀取序列信息，簡(jiǎn)潔快速。這種方法讀取數(shù)據(jù)更快、有望大大降低測(cè)序成本，改變個(gè)人醫(yī)療的前景。生物通 www.ebiotrade.com
這篇文章中采用的第三代測(cè)序產(chǎn)品是Pacific Biosciences公司的單分子實(shí)時(shí)測(cè)序儀：PacBio® RS，這種產(chǎn)品技術(shù)不同于第二代測(cè)序技術(shù)的除了原理以外，還有應(yīng)用的一些區(qū)別，比如這篇文章提到的罕見突變的識(shí)別，以及甲基化修飾的檢測(cè)等。
在目前這個(gè)個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，許多研發(fā)出來的新型藥物都是靶向致癌基因突變的，這樣的藥物特異性強(qiáng)，副作用小。通常情況下，接受治療的病患會(huì)出現(xiàn)耐藥性，因此需要采用新型治療策略，臨床醫(yī)師這時(shí)就會(huì)采用二線藥物，或者復(fù)合型藥物。如果能準(zhǔn)確了解基因突變何時(shí)出現(xiàn)，以及耐藥性何時(shí)出現(xiàn)，那么對(duì)于新治療方法和藥物的開發(fā)無疑具有重要意義。生物通 www.ebiotrade.com
在這篇文章中，F(xiàn)TL3基因就是一個(gè)很好的例子，之前的研究表明許多急性髓細(xì)胞性白血病患者存在FTL3基因的激活突變，而且基因突變與預(yù)后差有關(guān)，因此一些研究人員開發(fā)了針對(duì)FTL3基因的藥物，然而在臨床試驗(yàn)中，這些藥物療效并不明顯，因此有研究人員推測(cè)要么FTL3的基因突變對(duì)癌癥和白血病細(xì)胞的生存不能起決定性作用，要么藥物本身無法達(dá)到抑制FLT3的目的。
Shah教授等人對(duì)8位白血病患者進(jìn)行了分析，這些患者都接受了AC220化合物（*FLT3臨床活性抑制劑，也可以抑制KIT, PDGFRA, PDGFRB 和RET的作用）的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者都再度疾病復(fù)發(fā)，這種復(fù)發(fā)表明患者出現(xiàn)了耐藥性。